國產疫苗緊急使用授權之反思

 

＊經作者暨本會會員 蔡甫昌教授（國立臺灣大學醫學教育暨生醫倫理學科暨研究所） 授權轉載 

2021年五月台灣防疫失守，短短兩各月間新冠肺炎染疫人數激增至一萬五千人、死亡超過700人，造成舉國民眾不安，國家防疫策略提升到三級警戒。原本四月底因不受青睞而開放自費疫苗施打，突然變成疫苗不足之全民恐慌。無奈變種病毒造成全球疫情再升溫，向國外訂購之疫苗遲遲無法供貨，兩款試驗中的國產疫苗是否安全又有效、能否通過審查上市，乃背負了國民與政府的殷切期待。

疫苗臨床試驗原則上分為三期：第一期旨在確定疫苗之劑量、安全性、與可引起免疫反應，通常以一小群年輕與健康人為研究參與者；第二期以確定安全性與可引起免疫反應為目標，將受試對象盡可能延伸至所有使用此疫苗之族群，包括各年齡層、性別等，至少數百人參與，通常透過多個試驗進行、設有對照組；第三期旨在驗證疫苗抵抗該疾病的有效性（efficacy）、即所謂保護力，此階段參與人數規模更大，至少數千名研究參與者，會與施打安慰劑之組別對照，同時持續觀察疫苗的安全性¹。政府藥政單位於第三期試驗結束評估完成後決定是否給予藥證。而一般所稱第四期則是指上市後監測，旨在評估長期的有效性及安全性²。然而傳統疫苗研發動輒耗時五年十年，面對此次全球疫情之急迫性，已有多種加速疫苗試驗之模式被採用³；美國、英國、歐盟及世界各國亦在評估第三期期中分析報告後給予數款疫苗「緊急使用授權（Emergency Use Authorization, EUA或Emergency Use Listing, EUL）」。

 

CDC補助COVID-19疫苗研發計畫

我國CDC 於2020年7月訂定「補（捐）助民間團體研發COVID-19疫苗計畫」時，僅要求廠商進行第一期與第二期人體臨床試驗（未提及第三期），並於第二期受試人數給予較高之要求（至少1,300人，但以3,000人為目標）⁴。此相較於一般第二期試驗較嚴格之人數規模，實為依據WHO對於發證前之安全性標準，考量欲觀察到一件發生率為1/1,000之不良反應事件（adverse event）在統計95%信心水準下至少需3,000人，因此一般以3,000人為安全性之評估門檻，如美國FDA在2020年10月發布的COVID-19疫苗緊急授權使用指引，亦採此人數標準⁵⁶。相較於AZ第一期、第二期在南非與英國共收納3,220人、莫德納第二期與輝瑞第二期分別在美國收納660人與360人⁷。高端疫苗與聯亞生技第二期臨床試驗完成第二劑疫苗施打人數分別是3,815與3,844人，65歲以上的受試者分別占21.97%與20.6%，高端二期期中結果顯示有高度安全性⁸，聯亞二期期中分析顯示安全性與耐受性良好⁹。

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以保護力相關性替代傳統有效性試驗

傳統疫苗臨床試驗中第三期試驗最為費時。一般而言，第三期試驗的有效性是透過與對照組比較臨床指標（endpoint），例如預防發病、有症狀感染、重症/住院、死亡等來評估。換言之，在至少數千名的研究參與者裡，以盲性（blinding）方式分為施打疫苗或安慰劑兩組，追蹤記錄一段期間再比較兩組在臨床指標的差異。由此可知，導致第三期試驗困難與耗時之因素甚繁(如成本、試驗環境裡的盛行率、解盲後或已有可用疫苗時使用安慰劑的倫理問題等)；因此，面對傳染病大流行之迫切威脅，如何在有效性評估上尋找可加速且合乎科學設計的替代方法，成為疫情下加速疫苗研發之關鍵。

「保護力相關性（correlates of protection, CoP）」即為替代評估方法之一，隨著與疾病及疫苗相關的研究數據累積，將有機會從免疫學上尋找與保護力（可預防或降低感染或疾病）具有統計關聯性之替代指標（substitute endpoint）；一旦成功建立，將對後續疫苗研發、授證、以及真實世界有效性（effectiveness）之監測有重大助益¹⁰。然而，相較於傳統試驗臨床指標的統計分析，尋找CoP等替代指標的分析方法更為複雜，有賴該領域之專家團隊共同投入研究、商討、與建立科學上之共識。有鑒於此，WHO於2021年5月26日召開專家會議，針對以下目標進行探討：

1. 免疫橋接（immunobridging）方法用於評估現階段COVID-19疫苗之角色；
2. 基於免疫橋接或CoP進行決策時應具備之數據；
3. 討論各種分析與動物模型的角色與現階段詮釋該數據之限制；
4. 針對CoP臨床研究之設計與分析進行論辯（不劣性vs較優性、對照與臨床指標的選擇）；
5. 回顧現有數據並定義出研究議程（research agenda）¹¹。

由於探尋與建立CoP並非易事，通常需要仰賴長時間與大量既有疫苗試驗與上市後的數據累積，縱使有團隊陸續發表潛在的CoP指標，現階段皆尚未有共識。如針對較常被提出之以高水平之中和抗體為指標，有專家則持保留態度，舉例而言，許多受試者在接受第二劑前之中和抗體濃度幾乎難以測得，但在有效性試驗中卻仍可呈現極強的保護力；此外，中和抗體濃度亦不適合預測面對變異株的保護力，且濃度將隨時間下降。而除中和抗體以外，T細胞在疫苗保護力亦占有重要角色¹²。

對於同一平台發展之疫苗，因原疫苗之安全與有效性已被初步認可，若是以原疫苗為基礎進行改良與更新，對其有效性評估的簡化較易被科學上接受。如因應變種病毒帶來之疫情反覆，歐洲藥物管理局於2021年2月25日通過指引，針對已在歐盟有許可疫苗的廠商，在由同廠商且遵循與原疫苗相同流程與品質標準下，其針對變種病毒所研發“variant vaccine”之有效性評估可適用簡化流程；當已有CoP存在時，流程將可再大幅減化¹³。然而，不同平台之疫苗是否適合以免疫橋接方法進行評估，專家則採較保留態度¹⁴。

面對疫情帶給社會之沉重負擔，此艱鉅任務最終將由各國政府主管機關承擔與裁量，包括對於不同平台發展之疫苗，是否可採用CoP等替代之有效性評估標準、以及應如何定訂標準以促進疫苗研發。舉例而言，英國之藥政單位即決議，針對法國生技公司Valneva開發的傳統去活性疫苗，若能激發比Oxford-AstraZeneca疫苗於4,000人試驗中更高之抗體水平，將發給其許可¹⁵，而我國亦計畫採取類似之標準¹⁶。

 

食藥署訂定國產疫苗EUA標準

日前食藥署（TFDA）訂定的COVID-19疫苗EUA標準是參考美國2020年10月發布之COVID-19疫苗緊急授權使用指引，以及WHO專家會議討論但尚未形成共識之免三期替代方案。考量台美疫情差異，TFDA在獲得第一批AZ疫苗時，蒐集了200位部立桃園醫院醫護人員接種AZ疫苗之中和抗體結果作為對照組，並在今年5月初研商以免疫橋接方式採用中和抗體作為替代療效指標（CoP）¹⁷，國產疫苗第二期所得中和抗體結果必須證明不劣於AZ疫苗，方能獲得EUA。財團法人醫藥品查驗中心（CDE）詹明曉組長解釋，相關指引是參考2020年6月美國FDA發布的預防新冠肺炎疫苗之開發與許可之產業指引中一段話：「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解，能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力，就有可能以替代指標來加快批准過程。」¹⁸指揮官陳時中部長則在2021年5月31日表示，各國二期臨床試驗僅收案幾百人，台灣國產疫苗收案超過3,800人，申請EUA通過讓民眾施打疫苗後才繼續進行三期計畫¹⁹。

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國產疫苗EUA爭議現況

台灣國產疫苗二期解盲後，是否可以用EUA給予許可，國內專家分成兩派觀點。反對方主張：僅比較國產疫苗組與AZ疫苗組的血清中和抗體效價，不足以證明疫苗之有效性，也並非目前國際標準²⁰，必須有第三期試驗之期中分析數據來證實疫苗保護力方可給予緊急使用授權。贊成方主張：以中和抗體作為保護性替代指標有其科學根據，EUA的標準應依各國現況而定，若國內疫情高漲而國外採購之疫苗遲遲無法到貨，以免疫橋接法檢視國產疫苗二期試驗結果，若中和抗體效價若不劣於AZ疫苗，則可授予EUA；第三期臨床試驗有其可取代性²¹。

在回顧上述事件、文件與歷程，筆者針對我國國產疫苗之緊急授權使用爭議現況做一歸納與分析：

1. 台灣至2021年六月底向國外訂購之疫苗有COVAX 476萬劑（2020年9月），AZ 1,000萬劑（2020年10月），莫德納505萬劑（2021年2月），國產疫苗則有高端500萬劑（2021年5月），聯亞500萬劑（2021年5月），台積電與鴻海捐贈的BNT疫苗各500萬劑，然而採購之疫苗到七月中僅有約290萬劑抵達，目前國內施打之疫苗主要是由美國（250萬劑）與日本（124+113+97萬）所捐贈共584萬劑。
2. 衛福部疾管署於2020年七月訂定新冠肺炎疫苗研發補助時即以完成大型二期人體試驗（超過3000人）為目標，未明確要求第三期試驗為EUA之條件。
3. 數個第一代新冠肺炎疫苗（AZ, Pfizer-BNT, Moderna, Novavax, J&J）已獲得多國EUA並透過WHO COVAX認可在各國施打，此時執行第三期隨機雙盲對照試驗，若對照組施打安慰劑是低於標準照護，於研究倫理上有所瑕疵；對照組若採施打第一代疫苗來做比較、則會有來源不一定容易取得問題。
4. 開發二代新冠肺炎疫苗（Covid-19 next generation vaccine）在試驗方法上，國際趨勢（WHO、EMA等）乃朝向採用免疫保護力關聯性（ICP/CoP）或免疫橋接法（Immunobridging）以取代傳統第三期人體試驗，惟國際共識與標準尚未形成，但已有歐盟、英國、韓國等採接納態度。
5. 國產疫苗目前完成二期試驗期中分析，基本上安全性獲得證實，而有效性評估則計畫採免疫橋接方式、以中和抗體效價作為指標與AZ疫苗施打者進行非劣性比較，以此申請我國之緊急使用授權；惟國內專家對此評估方法亦持有正反立場。

 

對國產疫苗EUA的倫理反思

至此，筆者欲回顧EUA之內涵與目的，WHO定義「緊急使用清單（EUL）的程序是評估尚未獲得許可的衛生產品在突發公共衛生事件的適用性。目的是更快提供這些藥物、疫苗和診斷方法以應對緊急情況。評估主要是根據強而有力的證據，權衡緊急情況造成的威脅與使用相關產品的好處。」²²而我國EUA之依據在藥事法第48-2條「有下列情形之一者，中央衛生主管機關得專案核准特定藥物之製造或輸入，不受第三十九條及第四十條之限制：一、為預防、診治危及生命或嚴重失能之疾病，且國內尚無適當藥物或合適替代療法。二、因應緊急公共衛生情事之需要。」 兩者皆強調是為因應緊急狀態之需求，WHO則指出要根據強而有力的證據，來權衡威脅風險與產品益處。

國內疫情自五月中旬起經兩個多月三級警戒下已大致獲得控制，然而為了國民生計與社會經濟，解除警戒之需求急迫，可能再次發生社區傳播風險仍存在。加速疫苗到位並提升施打效率，以期盡快達成全體國民超過七成接種率，是防控疫情穩定民生之必要國家策略。在此可設想兩種情境：

1. 如果疫情持續緩解、向國際採購之疫苗陸續到位、國民接種順利、社會經濟秩序恢復、民心安定，由於國產疫苗相對上其有效性之驗證僅靠免疫橋接與中和抗體效價比較，不如傳統三期試驗之嚴謹充分。在疫情管控得宜、國民染疫威脅風險降低，又未存在強而有力之疫苗有效性證據，經權衡下則給予緊急使用授權之正當性便降低。
2. 若是疫情持續延燒、變種病毒國際流竄威脅上升、何時將入侵國門引爆發另一波流行無法保證能被防控，而訂購之國際疫苗無法掌握到貨時辰（甚至屢遭他國惡意政治干預），民心對於疫苗不足仍然恐慌。執行第三期隨機雙盲對照試驗不僅緩不濟急且致生研究倫理疑慮，此時國產疫苗大型二期試驗已證實其安全性，有效性評估則經由免疫橋接法與第一代疫苗比較中和抗體效價後證明其非劣性，而國際趨勢接受免三期試驗新指引之共識逐漸升高。考量國家疫苗生產自主性能有助民心社會經濟安定、甚至可輸出援外，延遲給予EUA意味著更多國民生命財產的損失；經過我國特別處境下之威脅風險與產品益處權衡後，給予緊急使用授權其正當性便升高。

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結語

國產疫苗緊急使用授權（EUA）之核予本質是一個科學問題，必須以嚴謹的研究方法與程序來證明疫苗的安全性及有效性。然而就像大部分日常的醫療決定或用到人身上的醫藥，它往往充滿不確定性，也鮮少只是單純的科學問題；所謂科學方法及試驗步驟，也時時發生變革、甚至典範轉移，更有價值與倫理判斷面向，不僅要衡量用在個人身上的利益與風險，也須考慮可能對群體、家庭、社會與國家之廣泛影響。這種情形在全球疫病大流行與公共衛生緊急事件下更為鮮明緊迫，挑戰決策者的智慧與對公眾溝通的能力。

 

 

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